Miejsce w ChPL

ChPL Firmagon [2013.11.13]

ChPL Firmagon [2014.01.29]

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczegółowe badanie dotyczące odstępu QT wykazało, że degareliks nie miał istotnego wpływu na odstęp QT (QTc)

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Choroby sercowo-naczyniowe

W literaturze medycznej istnieją doniesienia o chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych blokadą androgenową. Dlatego należy brać pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczenia degareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4).

Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczenia degareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Zmiany w EKG

Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF > 500 milisekund. Mediana zmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i 16,7 milisekund dla leuproreliny.

Brak istotnego wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwo AV, depolaryzację serca, morfologie załamka T lub U został potwierdzony w szczegółowym badaniu zdrowych ochotników (N=80) otrzymujących dożylną infuzję degareliksu przez 60 minut, u których średnie C_max wynosiło 222 ng/ml i było około 3-4 razy większe niż C„ uzyskiwane podczas leczenia raka gruczołu krokowego.

Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuprorelina w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF > 500 milisekund. Mediana zmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i 16,7 milisekund dla leuproreliny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia degareliksem nie obserwowano gwałtownych zwiększeń stężenia testosteronu po ponownym wstrzyknięciu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Odwracalność stężeń testosteronu

W badaniu obejmującym pacjentów ze zwiększającym się stężeniem PSA po leczeniu miejscowym (głównie radykalnej prostatektomii i radioterapii) podawano przez siedem miesięcy FIRMAGON, po czym następował siedmiomiesięczny okres monitorowania. Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu (>0,5 ng/ml, powyżej poziomu kastracyjnego) po zaprzestaniu leczenia wynosiła 112 dni, (licząc od początku okresu monitorowania, czyli od 28. dnia po ostatnim wstrzyknięciu). Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu do >1,5 ng/ml (powyżej dolnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 168 dni.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na wielkość gruczołu krokowego

U pacjentów, u których konieczne było leczenie hormonalne przed radioterapią i u pacjentów kwalifikujących się do kastracji farmakologicznej leczenie degareliksem przez 3 miesiące (schemat dawkowania 240/80 mg) prowadziło do zmniejszenia o 37% wielkości gruczołu krokowego mierzonej ultrasonograficznym badaniem przezodbytniczym (TRUS). Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego było podobne do uzyskiwanego leczeniem gosereliną w połączeniu z antyandrogenem.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi stwierdzono u 10% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez jeden rok i u 29% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez okres do 5,5 lat. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po leczeniu trwającym przez okres do 5,5 lat wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON.

Po leczeniu produktem FIRMAGON przez rok u 10% pacjentów stwierdzono rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po trwającym rok leczeniu wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa w odniesieniu do przeciwciał rozwijających się w okresie dłuższym niż jeden rok.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.2. Właściwoś ci farmako kinetyczne

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowego w kluczowym badaniu CS21, AUC_0-28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, C„ wynosiło 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy t_max wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mg o stężeniu 20 mg/ml. C„ stężenie degareliksu w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania (t/₂) wynoszącym 29 dni dla dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego. A zatem C_max i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane.

Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowego w kluczowym badaniu CS21, AUC₀_28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, C_max wynosiło 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy t_max wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mg o stężeniu 20 mg/ml. Zgodnie z oceną opartą na populacyjnym modelowaniu farmakokinetycznym degareliks eliminowany jest w sposób dwufazowy z medianą okresu półtrwania (t_/2) wynoszącą około 43 dni po podaniu dawki początkowej i 28 dni po podaniu dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego. A zatem C_max i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 80 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 4 ml, zawierająca 4,2 ml rozpuszczalnika

Trzon tłoczka

Nasadka na fiolkę

Igła iniekcyjna (25G 0,5 x 25 mm)

Fiolki ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i alumniowym kapslem. 1 fiolka zawierająca 80 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawierająca 6 ml rozpuszczalnika

1 strzykawka (5 ml z dwiema Unijnymi cechami 4,0 i 4,2 ml)

2 nasadki na fiolki

1 igła iniekcyjna (25G 0,5 * 25 mm)

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.6. Specjalne ś rodki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie używania wynosi 2 godziny w temperaturze 25 C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast, jeśli sposób rozpuszczania nie zapobiega ryzyku zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeśli produkt nie jest użyty natychmiast, to odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie używania spoczywa na użytkowniku.